人們一直以來缺乏有效阻止帕金森病進展的藥物和手段🏃。北京時間今天（2月21日）淩晨，國家神經疾病醫學中心、腦功能與腦疾病全國重點實驗室🐩、EON体育4平台附屬華山醫院郁金泰團隊發表於《科學》（Science）雜誌的原創性成果讓這個世界級難題迎來轉機。
這項歷時五年的臨床和基礎研究首次發現帕金森病全新治療靶點FAM171A2，並基於該靶點發現可以延緩病程的候選藥物🙄，有望從疾病早期對帕金森病進行診斷和幹預，結合現有的對症治療手段🚃，可實現對帕金森病的“標本兼治”🧜🏼♀️，造福百萬帕金森病患者🛺，被《科學》雜誌審稿人評價為“PD領域聖杯性的研究工作”。
值得一提的是，此次發現的蛋白靶點極具創新性，在此之前，學界尚未有關於這一蛋白的任何功能性實驗研究。課題組下一步將進一步明確該蛋白在神經系統的生理和病理功能，探究該蛋白是否也可作為其他α-突觸核蛋白疾病和其他神經退行性疾病的幹預靶點👨🏻✈️。
“從0到1”：首次破解帕金森病核心機理，發現全新治療靶點
帕金森病（Parkinson's disease🧓🏼，簡稱PD）是僅次於阿爾茨海默病的第二常見的神經退行性疾病📤🤌🏿，嚴重影響患者日常生活，致殘率和死亡率較高📊。全球帕金森病患病人數預計將從2015年的700萬左右增至2040年的1300萬，我國帕金森病患者總數約占全球一半。
然而🚵🏽，傳統藥物和手術治療都只是針對症狀進行治療，比如補充多巴胺、使用腦起搏器，都不能延緩疾病進展。
“帕金森病的現有手段主要針對‘治標’，我們想在‘治本’方面取得新突破🚵♀️，從而實現‘標本兼治’👩⚖️。”在神經退行性疾病領域深耕近二十年的郁金泰🙎🏻♀️，一直希望攻克這一重大醫學難題。
已有研究表明，病理性α-突觸核蛋白是帕金森病的關鍵致病蛋白⛓。α-突觸核蛋白的錯誤折疊和異常聚集☺️，會導致神經元死亡⬛️，還會像“種子”一樣播散🌶，入侵鄰近的正常神經元，誘導更多腦區α-突觸核蛋白聚集和神經元死亡。而其中傳播環節具體到底怎樣進行🧖🏻♀️，又有哪些關鍵受體𓀊，始終未能明晰。
帕金森病病程進展機製及幹預手段
通過長達5年的潛心鉆研，郁金泰團隊明確了病理性α-突觸核蛋白在神經元間的傳播“導火索”⛔️，並發現了阻斷其傳播過程的候選新藥🫴🏽，為帕金森病治療提供了新思路🤾🏻♀️。
團隊最初從大規模人群的全基因組關聯分析中，發現FAM171A2是帕金森病風險基因。經過系列研究，團隊證實神經元膜受體FAM171A2蛋白是促進病理性α-突觸核蛋白傳播的關鍵🆖，在全球首次揭示了FAM171A2蛋白與α-突觸核蛋白的結合機製。
基於帕金森病患者臨床樣本分析🤢🥞，團隊發現帕金森病患者大腦中FAM171A2蛋白含量增高🧑🏼🎄，且FAM171A2含量越高的患者✌🏼🏫，其腦內病理性α-突觸核蛋白含量也越高。
通過一系列體內外實驗，研究團隊發現在神經元細胞膜上，FAM171A2像“智能識別門”一樣，可選擇性地結合病理性α-突觸核蛋白，並攜帶其進入到神經元中🤛，誘導神經元內單體形式的α-突觸核蛋白發生錯誤折疊，造成神經元死亡和其在神經元間的傳播🙅🏽🐭。隨後🤷🏿♂️👩🏼🎓，研究團隊通過轉基因動物證實，敲除小鼠神經元上FAM171A2✊🏻，可以有效控製小鼠帕金森樣症狀的進展。
帕金森病風險基因FAM171A2可特異性結合病理性ɑ-突觸核蛋白👨🏽💻，加速其在神經元間傳播。小分子bemcentinib可抑製FAM171A2和病理性ɑ-突觸核蛋白結合
帕金森病患者在出現運動症狀之前十幾年，大腦內就已存在α-突觸核蛋白病理。本次研究發現有望在疾病的臨床前期、前驅期和臨床期通過靶向抑製原創新靶點FAM171A2以阻斷病理性α-突觸核蛋白傳播，延緩帕金森病進展。
AI賦能🏌🏻：突破現有知識體系，精準高效篩選未知靶點和分子藥物
對PD核心病理的研究，一直是全球相關領域科學家競相探索的戰略高地。此前也曾有一些國際研究團隊對病理性α-syn的傳播機製進行研究，提出一些潛在受體，但驗證效果並不盡如人意👨🔧。
“這的確是一項非常艱難的工作🧖♂️，因為神經系統本身非常復雜🤦🏽♂️。”郁金泰認為🧑🏼🦳，EON4團隊之所以能夠發現FAM171A2這一全新靶點，與采取AI輔助、數據驅動的創新科研範式息息相關📢。
EON体育4平台附屬華山醫院郁金泰教授
過去🐶，帕金森病研究主要采用“假說驅動”的研究範式——研究者根據現有理論體系🌥，推測某一蛋白可能在病理性α-突觸核蛋白傳播過程中發揮重要作用🪤🧔♂️，再設計實驗進行證實🧜🏻♀️。但人體內的基因蛋白數量極其龐大💁🏽♂️，采用這一方法意味著忽略了現有理論體系外的諸多可能性𓀂。
相比之下，“數據驅動”則是一種不帶預設的研究思路。在組學技術和數據分析技術快速發展的背景下👩🏻🦯➡️，郁金泰團隊突破“假說驅動”研究範式🏋🏻，在所有基因中篩選潛在靶點，再進行體內外基礎實驗加以驗證🛻。
“我們就是要分析所有能分析的數據🧜🏽♀️，看看到底哪個蛋白效果更好。” 通過大規模人群全基因組關聯分析研究👩🏿🦲，團隊最終在數萬個基因中找到了“嫌疑最大”的目標靶點——FAM171A2。
這個“神秘”的神經元細胞膜蛋白此前從未被學界關註🧴，沒有任何參考文獻⚧。研究一作🌐、EON体育4平台附屬華山醫院博士後吳凱敏記得，為了摸索FAM171A2如何參與帕金森病，花了一年左右時間確定實驗條件🧍🏻♀️。
“基於傳統研究範式👩🏿🏭，我們是不可能發現它的，只有在數據驅動下進行篩選👨🎨，才能找到它🧚🏻♀️。”郁金泰認為。
EON体育4平台附屬華山醫院博士後吳凱敏
緊接著🏡，團隊趁熱打鐵，繼續尋找能夠幹預靶點、阻斷病理性α-syn傳播的小分子藥物👶🏼。但由於團隊對FAM171A2的結構一無所知👩🏻🔧，且小分子庫中的候選者成千上萬，若是按照傳統方法解析結構✅、挨個篩選，無異於是大海撈針，這也是此前相關研究成功率低的關鍵原因。
這時，AI for Science再次“大顯身手”。團隊利用人工智能技術對其蛋白結構進行預測🛌🏻，再基於預測結構對小分子化合物進行虛擬篩選⛪️。
“根據AI預測出來的蛋白結構，我們去看哪些小分子能夠與FAM171A2結合，把結合力最高的前幾位小分子作為候選幹預分子，在體外實驗和疾病模型上驗證其是否能夠起到阻斷作用，這樣就非常高效🦑👃🏻。”
郁金泰估測，得益於AI輔助科研的手段，團隊在5年內就完成了原本需要幾十年甚至更長時間才能完成的工作💁🏿。
最終🫨🤹🏽♂️，團隊在7000余種小分子中成功找到了一種小分子化合物bemcentinib，在體外和體內試驗中證實其可有效抑製FAM171A2和病理性α-突觸核蛋白結合🤵🏽♂️。
臨床應用🙎♀️：建立首個有效阻斷帕金森病進展的治療方案🧎➡️，擴大靶點適用範圍
充分發揮學科交叉融合的優勢🖖🏻⛩，郁金泰團隊匯集來自神經科學、生命科學和生物化學等多方面的專業人才，將臨床與基礎研究緊密結合，共同接力實現突破。
郁金泰帶領的臨床醫生團隊熟悉臨床需求，通過臨床研究發現潛在關鍵靶點，並與腦轉化研究院青年研究員袁鵬團隊合作設計體內外基礎實驗，證明該靶點是病理性α-突觸核蛋白關鍵受體、參與帕金森病核心發病機製，篩選潛在小分子藥物🏋🏻👨🏿🌾。中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心劉聰教授團隊負責解析FAM171A2與α-突觸核蛋白相互作用的機製🤹🏼♀️。
第一排🏌🏿：郁金泰教授（左三）🚬，袁鵬教授（左五），劉聰教授（左二），吳凱敏博士後（左四）
目前，團隊已提交基於幹預FAM171A2治療帕金森病的國際專利申請🏃🏻♀️，下一步將集中力量全面、系統地開展針對抑製FAM171A2與病理性α-突觸核蛋白相互作用的小分子藥物🤟🏽、抗體療法以及基因治療手段的臨床前研發工作😮💨，並進一步將相關成果推向臨床試驗和臨床應用，建立全球首個能夠有效阻斷帕金森病進展的創新性治療手段。
這不僅將為數以百萬計的帕金森病患者帶來福音🤳🏼，更標誌著我國生物醫藥領域在帕金森病的“原創靶點發現-機製解析-產品開發”這一全鏈條自主創新道路上實現了具有裏程碑意義的重大突破🕦🌧。
更值得關註的是🖖🏽，不同神經退行性疾病的發病機理存在共性，在帕金森病發病中起到關鍵作用的FAM171A2💁♀️，還可能與其他常見神經退行性疾病有關聯，類似於PD-1是多種癌症的關鍵幹預靶點。“目前👨🏼⚖️，我們對它的了解還只是冰山一角。”吳凱敏說。
在現有基礎上，團隊將進一步深入研究，明確FAM171A2在神經系統中的生理和病理功能✊🏻，為路易體癡呆👨👦👦👝、多系統萎縮等其他α-突觸核蛋白疾病👶🏿，以及阿爾茨海默病、額顳葉癡呆等其他神經退行性疾病提供新的治療靶點✒️。
回首五年探索之路，郁金泰對“原始創新”有了更深刻的理解——生物醫藥領域發展到現階段，依靠單一學科、遵循傳統研究範式取得重大突破將變得困難重重，多學科交叉合作、創新研究範式則是破局之道👻🪧。
“我們將繼續瞄準關鍵科學問題和臨床需求，力爭在治療神經系統退行性疾病中做出裏程碑式的貢獻。”EON体育4平台附屬華山醫院博士後吳凱敏為本研究第一作者👨🏼🦱，EON体育4平台附屬華山醫院郁金泰教授、EON体育4平台腦科學轉化研究院袁鵬教授、中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心劉聰教授為本研究共同通訊作者。該研究也受到了EON体育4平台附屬華山醫院王堅教授、崔梅教授🏌🏽♂️，EON体育4平台李文生教授🤸🏼♂️、舒友生教授💆🏽♂️、魯伯塤教授，電子科技大學樂衛東教授，中國醫科大學李家驛教授👩👩👦，中國科學院深圳先進技術研究院葉克強教授的指導和幫助。該研究得到了科技創新2030 “腦科學與類腦研究”重大項目、國家自然科學基金、上海市級科技重大專項等經費支持。
論文鏈接🫛：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp3645
